甄刚:非典往事与禽流感 某直企“雪中送炭”

    2003年，非典横行时期有过两则新闻，一则是天津天狮集团和天狮爱心基金会捐款300万元人民币以及价值4200万元的保健品，用于支持战斗在防治“非典”一线的“医务工作者、科技工作者、‘非典’患者和在抗‘非典’第一线采访的新闻工作者”；另一则是仙妮蕾德北京某专卖店标榜自己是“非典的最大克星”、号称“预防非典有绝招”，而所谓的绝招只是把“康快＋康气＋茶＋洁手凝胶”四种产品做捆绑销售，其中“康快”具有营养人体免疫系统的作用。
    
    根据2003年5月7日WHO（世界卫生组织）公布的非典死亡率统计分析结果：整体平均死亡率约15%。年龄组死亡率为：24岁以下小于1%；25岁到44岁为6%；45岁至64岁，15%；65岁以上者高于50%。65岁以上患者的高死亡率可以解释为身体整体机能已因年龄原因衰退，感染后多死于并发症。而免疫机能健全的青壮年组的死亡率远高于免疫力弱的未成年组。靠服用保健品提高免疫力真的在抵抗“非典”的过程中发挥了作用吗？
    
    “常识”和研究结果
    
    现代人仿佛普遍拥有一种“常识”，这种常识来自日常经验的积累，也来自教科书、传媒和利益企业集团的灌输与教导，这种常识就是：提高免疫力=提高抗感染力。这一“常识”属于近半个世纪以前的经典的抗感染免疫学概念。1958年，澳大利亚免疫学家Burnet以生物学及分子遗传学的发展为基础，提出了关于抗体生成的克隆选择学说，该学说不仅阐明了抗体产生机制，同时对许多重要免疫生物学现象都做了解答。如对抗原的识别、免疫记忆的形成、自身耐受的建立以及自身免疫的发生等现象。其学说简要说明如下：
    
    1.机体内存在有识别多种抗原的细胞系，在其细胞表面有识别抗原的受体；
    
    2.抗原进入体内，具有相应受体的免疫细胞将被激活、增殖最后成为抗体产生细胞及免疫记忆细胞；
    
    3.胎生期免疫细胞与自己抗原相接触被破坏、排除或处于抑制状态，因此成体动物失去对“自己”抗原的反应性，形成天然自身耐受状态。
    
    4.免疫细胞系突变将产生与自己抗原发生反应的细胞系，从而形成自身免疫反应。
    
    进入70年代，Pernis、Feldman、Unanue等发现免疫应答细胞并证明了机体免疫应答的发生是由多细胞相互作用的结果，使免疫学的研究进入细胞生物学和分子生物学的领域。
    
    研究结果发现，在“非典”疫情里，青壮年组死亡的主要原因在于感染后期患者自身免疫应答失控，免疫系统攻击肺支气管末端的肺泡组织，最终使患者因无法吸收氧气而窒息。“免疫应答（immune response）”是抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化，分化和效应的过程。该发现不仅源于对该年龄组死者肺部组织的病理切片研究，也基于对北京医院在治疗非典病人过程中大量使用甚至滥用一种糖皮质类激素的研究结果。该激素一般用于治疗哮喘、风湿性关节炎以及降低器官移植病人对外体器官的排斥。钟南山院士首先发现使用该激素能显著减轻患者肺部感染症状，甚至在非典过去之后，面对大量病人因为使用激素救治导致骨坏死的质疑，钟院士还在“中日合作防治非典国际研讨会”的演讲中谈到“今后再出现符合指征的病人，我还会坚决用皮质激素来救治。”糖皮质类激素为什么会对治疗SARS患者有效？因为它是一种免疫抑制剂，能抑制人体的免疫系统对自身细胞做出免疫应答。而钟院士的这一发现，也合理地解释了幼少年组死亡率为何如此之低的原因：他们的免疫系统尚未成熟，因此被SRAS病毒诱导出的自身免疫应答也就比成年人弱。
    
    人禽流感
    
    没有人愿意重提往事，但前世之鉴乃后世之师。在WHO（世界卫生组织）于2005年10月14日发表的《关于大流行性流感你必须知道的10件事》中，除了警告各国“世界可能处在另一次流感大流行的边缘”、“所有的国家均将受到感染”、“将发生广大范围的疾病”、“将出现大量死亡”之外，更指出：“因此，H5N1型禽流感病毒是一种具有大流行潜力的毒株，因为它最终可能变异为一种在人类中传染的毒株。一旦发生突变，它将不再是一种禽鸟病毒，而将成为一种人类流感病毒。流感大流行是由一种能够使人类致病的新流感病毒所引发”、“由于它是一种新病毒，人类的免疫系统不具备预存免疫性。这种情况很可能使感染大流行性流感的人易患比普通流感更为严重的疾病。”
    
    WHO于6月30日公布的《疫情周报》分析了9个国家向WHO正式报告的203例H5N1型人禽流感病例，被报告时间为2003年12月至2006年4月30日，报告显示，在感染并死于禽流感的人群中，整体死亡率大约是56%。其中，10岁到19岁这一年龄段的死亡率最高，达到73%，而年龄在50岁以上的人死亡率仅为18%。
    
    可以看出，人禽流感与SARS有着非常相似的地方，即在被感染后，免疫力越强的人死亡率越高！
    
    西班牙大流感病毒与相关研究
    
    对这个问题的研究也涉及到1918年的西班牙大流感病毒的性质。发生于1918年的西班牙大流感在全球造成2千万到5千万人死亡。普通流感，年龄组死亡率曲线呈U字型，1岁以下的婴儿的死亡率约为1.5%；从1岁到64岁，基本呈水平线延伸，不超过0.25%；到了65岁之后，呈曲线上升，从0.5%一直升高到3%左右。但西班牙大流感年龄组的死亡率曲线图呈W字型，中间突起，峰值在25岁到34岁这一年龄段，高达1%。前几年有新闻报道说科学家准备挖掘名叫“伯恩”的一名英军将校女儿的墓地，他们认为密封在浸满酒精的铅制棺材的伯恩遗体肺部可能还保存着完整的西班牙大流感病毒的DNA。但后来由于许多原因，那次挖掘的尝试没能获得有关部门的许可，此事后来不了了之。现在用以研究的病毒标本是美国研究人员从阿拉斯加州一名女患者遗体的肺组织里切下的。通过样片，研究人员在美国疾病预防和控制中心的一所实验室里成功复制了这种病毒8个基因的编码，并首次复原了“西班牙大流感”病毒、初步揭示了其具有危害巨大的原因。研究发现，该病毒和H5N1禽流感病毒存在同样的基因变异。
    
    由美国陆军病理研究所的病理学家杰弗瑞·陶本伯杰博士领导的研究小组于2005年10月6日出版的《自然》杂志上发表报告指出，H1N1型“西班牙流感”病毒很可能就是一种禽流感病毒，两者之间的差别仅仅是少数氨基酸不一样。与目前在亚太地区肆虐并已扩散到欧洲部分地区的禽流感H5N1病毒一样，都是先在鸟类身上发生，经突变后传染给人类，并获得了人传人的能力。报告说：“这一发现表明H5N1病毒也有可能发生突变，从而具有在人类之间传播的能力，这大大增加了人禽流感演变成全球流行疾病的风险。”他指出现今的禽流感H5N1病毒还没有发生大规模人传人的突变，但病毒变异非常迅速，很快就能发展出具有当年威力的形式。在当月5日的一次电话会议里，他更直截了当地宣称：“1918年的病毒纯粹就是一种传染到人体的禽流感似的病毒。”
    
    2005年11月11日，国际网络医学期刊《呼吸疾病研究（Respiratory Research）》发表香港大学的研究人员发现H5N1型禽流感病毒会引发免疫系统内细胞因子猛烈快速地攻击肺部组织的文章，这种免疫系统化学物质的过度反应很可能是致命性的。由于年轻人的免疫系统更加活跃，因此反应也就更为强烈。值得一提的是，该研究小组的领导人曾于2003年领先于全球从死于“非典”的病人机体组织中分离出冠状病毒并确定它就是引起疾病的元凶，这使得这一研究报告具有相当程度的权威性和参考价值。
    
    为什么人体的免疫系统会攻击自己？因为机体维持生存的条件是免疫系统在正常条件下发挥相应的作用并保持相对的平衡。一旦免疫功能发生异常，必然导致机体平衡失调，出现免疫病理变化。在发挥免疫功能的过程中，能自我识别是个重要前提。正常的免疫系统能辨识自己的机体，而对其不发生免疫反应，这便是免疫系统具有的“自身耐受性”胞以执行清除抗原的任务，而B细胞产生抗原特异性的抗体结合抗原、中和或排除抗原的作用。免疫系统为避免攻击自己，在T细胞与B细胞成熟的过程中会产生自身的耐受性。当由于放射性物质或病毒等因素的干扰，导致免疫系统无法识别抗原是外来的还是内源的，原本因完整的免疫反应条件不足而处在非活化状态的杀伤性T细胞将被激活，人体的免疫系统会失去原来的自身耐受性而产生大量的自体抗体，对自身机体发生不该发生的悲剧性的免疫反应，这就是“自身免疫应答”。
    
    “这项研究成果可能意味着，一旦H5N1型禽流感在人类中大流行，健康年轻人会成为重点攻击对象。”美国国家变应性疾病和传染病研究所主任安东尼·福西博士评价这项研究成果时指出，“我们要进一步验证这项成果的准确性，以及我们能否采取什么措施。”他指出，如果这项试验结果是准确的，那么H5N1型病毒的感染者除服用抗病毒药物外，可能还需要服用抑制免疫应答的药物。事实上，如前所述，非典时期在北京用来大规模治疗SARS病人的糖皮质类激素就是一种相当有效但会产生“骨坏死”这种严重后果的抑制免疫应答药物。 
    
    目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类：
    
    一、化学制剂：主要有烷化剂和抗代谢药二大类，前者包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等，后者有硫唑嘌呤和氨甲蝶呤。
    
    二、激素：如糖皮质类激素。
    
    三、真菌代谢产物：主要有环孢素A和FK-506。
    
    四、中药及其有效成分：如雷公藤多甙。
    
    结语
    
    最近，来自印度尼西亚的一组病例表明，N5H1禽流感病毒已经获得了初步在人间传播的能力，而前面提到的《疫情周报》也认为，2006年年末或2007年年初人禽流感病例可能急剧增加。非典时期，所有公司的保健品都有很好的销量，而那家仙妮蕾德专卖店被查处后，一份卖到8百元的“非典最大克星”生意反而更好了。笔者最后在这里要忠告那些保健品生产企业、销售商家和业务员们：如果说非典时期，大家并不知道提高免疫力对防治非典有害无益，那种无心之失还可以原谅；面对未来的人禽流感，在WHO的权威数据和分析结果面前，还打以“防治禽流感”的名义发灾难财的算盘的话，那就要变成人类的罪人，被钉上历史的耻辱柱了！
    
    下面是原稿之外的部分：
    
    台湾《直销世纪杂志》2005年9月号发表有《向自然取经　禽流感抗战学候鸟》一文，文章提出：“在禽流感大流行的恐慌下，除了库存不足的‘克流感’药剂之外，还有什么方法可以在流行中避过一劫呢？多数专家认为，人类本身的免疫能力，还是对抗流行病毒的最佳防线。”但是，这个看法是错误的。其实，《直销世纪》杂志的这位作者已经在他自己的文章里推翻了原先的结论：“……苏益仁指出，经过香港、越南及泰国禽流感病患的病理检验发现，禽流感的致死原因为人体免疫系统对新型流感病毒的抵抗力过强，引起细胞激素干扰素及肿瘤坏死因素大量释放，进而刺激吞噬细胞，引起全身性的组织破坏，这个发现将使得新型流感的治疗策略产生改变，并将导向调节人体免疫，而非增加免疫力。”
    
    “治疗策略是调节人体免疫而非增加免疫力？”“增加”的反义词自然是“减少”，倘若不去抑制免疫力，又如何进行“调节”？所以现在又出现了这个问题：在没有感染禽流感之前，降低免疫力是不是预防禽流感的良好途径？答案同样是否定的。因为它是一种全新的病毒，人类的免疫系统根本就不认识它（就跟以前不认识SARS病毒一样）。既然它无法引起机体对抗原刺激的反应，也就无法对抗原物质进行识别和排除。为避免感染，与盲目提高或抑制免疫力相比，养成个人良好的卫生习惯会更有效果。
    
    罗宾·科克的小说《紧急传染》描述了纽约一家医院突然连续不断地发生传染病事故，有人故意传播致命的微生物，从鼠疫杆菌到立克次氏体，最后竟然是被认为在自然界已不复存在的1918年西班牙大流感病毒……作者通过该书告诉读者：生活在21世纪的人类对于复活的西班牙大流感病毒没有免疫力。既然人类连过去曾经发生过的一种疾病都没免疫力，又何谈从没发生过的疫情传染呢？
    
    当然，有人会持这样的观点，即“提高免疫力哪怕对禽流感无效，也不至于有害。”他们可能如此质问笔者：“小孩和老年人的身体就是比青壮年弱，难道不是吗？难道青壮年人会比老年人更容易受禽流感病毒的伤害？”不幸的是：的确如此！而且，在人类历史上，并不仅仅是可能即将爆发的全球性禽流感将导致这一结果，在历史上至少已有三次非常著名的疫情灾难同样如此。
    
    第一次是一场人类到现在还不知道其名字的瘟疫，发生于公元前430年的雅典。古希腊历史学家修昔底德在他的名著《伯罗奔尼撒战争史》中这样描述这种病：“……身体完全健康的人突然开始头部发烧；眼睛变红，发炎；口内从喉中和舌上出血，呼吸不自然，不舒服。其次的病症就是打喷嚏，嗓子变哑；不久之后，胸部发痛，接着就咳嗽。以后就肚子痛，呕吐出医生都有定名的各种胆汁。这一切都是很痛苦的。大部分时间是干呕，产生强烈的抽筋；到了这个阶段，有时抽筋停止了，有时还继续很久……”关于有什么样的人更容易得病，他写道：“那些生来就身体强壮的人不见得就比身体衰弱的人更能抵抗这种疾病，强者和弱者同样地因这种疾病而死亡，就是那些医疗得最好的人也是一样。”
    
    免疫抑制药物广泛应用于抗移植排斥、变态反应性疾病、自身免疫病和感染性炎症，但西药一般都具有很大的副作用。这里向读者介绍一下中药“雷公藤”。
    
    “雷公藤”俗名“断肠草”，产于中国南部，在中国作为杀虫剂使用已有近2000年的历史。金庸武侠名著《神雕侠侣》里，杨过于绝情谷身中情花之毒，命在旦夕，经黄蓉及一灯大师指点以此药解之。其味苦、有大毒，具有消炎、抗菌、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤等药理功效。迄今已从雷公藤中提取分离出近百种成分，目前已证实其有效抗炎及免疫抑制活性成分为环氧二萜内酯化合物，其中雷公藤内酯醇、雷公藤氯内酯醇是抗炎、抗免疫活性较强的两个单体。 
    
    研究表明雷公藤提取物的免疫抑制作用不仅表现在能阻止淋巴细胞增殖，更可诱导已活化的淋巴细胞凋亡，能明显抑制溶血素抗体的形成、抑制迟发型超敏反应和网状内皮细胞的吞噬功能与人树突状细胞(DC)的功能，可促进嗜酸性粒细胞(Eos)的凋亡、抑制多种细胞因子的合成、在转录水平影响细胞因子的表达、能明显抑制细胞黏附分子的分泌和表达等。
    
    需要指出的是：雷公藤及其制剂或提取物绝对不是禽流感的预防药，并且它们本身具有很大的毒性，不可误食。但另一方面，它们的毒性成分正是其药用成分，所谓“沉疴需猛药”，在诸多的免疫抑制药物里，它可能是治疗禽流感最有效的并且副作用最小的药物。